乳酸：当前的认识 Where Are We Now?

乳酸：当前的认识

原文：Bakker J, Postelnicu R, Mukherjee V. Lactate: Where Are We Now? Crit Care Clin. 2020; 36(1): 115-124.

无论在休克模型或者临床研究中，乳酸水平（及其随时间的变化）均与发病率和死亡率，以及组织缺氧/低灌注存在密切关系。这些发现将乳酸这一指标作为指导高乳酸患者复苏的中心。然而，鉴于乳酸复杂的代谢和清除机制，特别是在脓毒症患者中，实际使用乳酸这一指标时，要比一些指南的建议更复杂。如果联合使用乳酸和组织灌注不足的其他标志物，可能提供更坚实的框架来指导最初几个小时的复苏。

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前言

基于生物标志物的定义，乳酸似乎是危重患者的理想标记物。乳酸升高总是代表异常状况。当使用正确的治疗方法来纠正病因时，乳酸水平会迅速变化。因此，治疗后乳酸水平下降为临床医生提供了治疗是否充分的提示，并可以在需要时调整治疗。然而，与一些指南建议不同的是，乳酸并不是一个容易使用的参数，如果缺乏关于如何应对乳酸变化的临床指导，测量乳酸的建议并不可取。乳酸的临床价值仍存争议，在危重患者中使用乳酸这一参数存在诸多陷阱。

在临床上，我们常常联合不同系统的异常指标来描述循环功能障碍。如果不特别强调顺序的重要性，这些指标可能包括：异常的血流动力学参数，如血压和心率；异常的组织灌注参数，如冰冷、褪色和出汗的皮肤，精神状态改变的和尿量减少；以及异常的代谢参数，如乳酸、动脉血pH值和碱剩余等。在正常情况下，氧气的需求决定氧气的输送，也等于氧气的消耗。因此，在氧气需求不变的情况下，耗氧量下降提示氧气输送到达组织的量不能满足组织功能的需要（即组织缺氧），从而导致组织损伤和器官功能障碍。无论在实验室或者临床中，这种情况常以乳酸水平急剧上升为特点。危重患者乳酸水平的升高也与这一现象有关，而且乳酸升高的水平与器官功能障碍及严重程度有关。在这些患者中，高乳酸水平被视为循环功能障碍和组织损伤的标志。

在这篇文章中，我们回顾了当前如何恰当地使用乳酸，以及如何将其用于诊断和治疗循环功能障碍。

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乳酸的代谢

在正常情况下，无论Krebs循环是否正常，乳酸的代谢会产生少量的ATP。机体通过加速葡萄糖代谢以产生更多的ATP，而Krebs循环的能力是有限的，因此引起糖代谢加速的临床情形可能导致乳酸增加。许多危重疾病状态和治疗均可导致糖代谢加速，休克状态下明显存在的交感神经系统活动增加只是其中之一。在这种情况下，乳酸甚至可以作为一种燃料，通过乳酸穿梭在组织（肝脏、肾脏、肌肉）甚至细胞（星形胶质细胞、神经元）之间进行交换。与需氧的Cori循环（肝脏和肾脏糖异生）不同的是，乳酸在器官间/细胞间的交换并不能使其成为一种有趣的能量运输机制。在这种情况下，甚至外源乳酸也可以用作燃料。因此，将乳酸作为休克状态下组织缺氧的指标的旧概念受到了挑战，特别是在乳酸清除受损的脓毒症患者中，这种关系可能比指南中建议的更加不确定。

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乳酸与组织灌注不足

机体氧输送与血红蛋白水平、动脉血氧饱和度和心输出量（及其分布）均有关。在实验条件下，当达到临界水平时，这些影响氧输送的因素有任何下降都将导致氧消耗减少。这种依赖氧输送的耗氧状态是组织缺氧的一个标志，氧输送的进一步减少将立即导致氧消耗急剧下降（低于基础氧需求水平）和乳酸水平升高。此外，在临床中，这种供应依赖状态的特征是乳酸水平升高。Ronco及其同事的研究表明，这种现象也会发生在患者在临终关怀期间放弃治疗时。在实验条件下，如果逆转这种供应依赖状态，乳酸可纠正至正常基线水平。在临床中，Friedman及其同事们发现在感染性休克的早期就存在供应依赖，而在复苏后供应依赖消失，乳酸水平正常。此外，观察性研究发现，在脓毒症患者中，发病率和死亡率的增加与组织灌注不足的其他标志物的存在有关。

在氧输送正常的情况下，微循环灌注可能仍然存在异常，使细胞内的氧利用受到限制。特别是在脓毒症中，微循环紊乱可能导致向细胞输送的氧气不足，从而使乳酸升高。观察发现，乳酸升高与微循环灌注异常相关，而改善毛细血管灌注与感染性休克患者的乳酸水平降低相关，间接证明了这一点，而这些与全身血流动力学参数改变无关。此外，组织灌注参数正常与乳酸快速下降有关。

然而，鉴于脓毒症常常存在代谢异常和乳酸清除下降，即便微循环灌注恢复仍可能存在乳酸水平升高。这与低心排循环衰竭明显不同，后者在微循环灌注纠正后乳酸水平可正常。因此，特别是在感染性休克的情况下，在复苏初期仅通过乳酸水平升高来确定组织存在缺氧存在局限性。需要其他反映组织灌注和代谢的参数以辅助判断。此外，乳酸与丙酮酸比值也可辅助诊断缺氧相关的组织代谢。虽然临床上可用微透析技术对脑组织进行监测，然其对组织缺氧的解释并不直接，而更是反映代谢的综合参数。

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清除的乳酸

由于血乳酸水平最终取决于产生和清除速率，清除受损也可导致乳酸水平升高。有几种情形与清除能力受损有关，如肝功能障碍/衰竭、心脏手术和脓毒症。在临床实践中，乳酸清除率已被用来描述乳酸水平随时间的变化。研究表明，随着时间的推移，乳酸水平下降与患者对治疗的反应和最终结局有关，这促进了乳酸清除率这一指标的使用，尽管技术上有缺陷。总之，几乎在任何危重疾病中，治疗开始后乳酸水平的降低都与预后的改善有关。以乳酸下降为终点的Meta分析显示，无论在高乳酸血症患者还是严重脓毒症和感染性休克患者生存率均得到改善。

基于乳酸的目标导向治疗

鉴于乳酸水平升高与组织灌注、器官衰竭和最终结局之间的密切关系，该生物标志物经常在临床实践中用于指导治疗。然而，只有少数的随机研究评估了这一策略的价值。

许多研究评估了以优化脓毒症患者血压、前负荷状态和组织灌注为目标的早期目标导向治疗（EGDT），结果收效甚微，这与Rivers及其同事第一次使用这一概念的里程碑式研究结果明显不同。有三项大型随机研究，总纳入患者超过4000例，均未显示EGDT的广泛应用对患者的生存有好处。虽然在一项研究中初始乳酸水平>5.0mmol/L的患者可能有生存益处，但在这些研究中并未依据血乳酸水平调整治疗方案。重要的是，应认识到Rivers及其同事具有里程碑意义的研究所纳入的脓毒症患者之前没有接受过任何治疗，而最近有关EGDT的研究中所纳入的患者均已接受了一些早期治疗，大多数患者已经接受了液体复苏，甚至已启动血管加压药物治疗。

Jones及其同事在一项针对早期脓毒症患者的研究中，在持续6小时的治疗中，对比了以中心静脉氧饱和度（ScvO₂）正常化为目标与以血乳酸降低至少10%为目标对结局的影响。在这项研究中，两组患者均进行液体复苏以使中心静脉压提高到8mmHg或更高，使用血管升压药物维持平均动脉压（MAP）达到65mmhg或更高。在ScvO₂导向组，必要时使用多巴酚丁胺或输血以增加ScvO₂；在乳酸导向组，尽管采用相同的干预措施但不获取ScvO₂，而是在前2小时或更长时间内以乳酸降低10%为目标。院内死亡率（每150名患者）方面，乳酸导向组较低（17% vs 22%），但这种差异无统计学意义（低6%；95%CI -3%～15%）。

Jansen及其同事在荷兰进行的一项随机试验中，纳入了348名乳酸＞3.0mmol/L（不管病因为何）的患者。在测量中心静脉氧饱和度（ScvO₂）后，乳酸组给予优化氧输送和减少氧需求的治疗，目的是在干预期间（入院前8小时）乳酸每2小时下降至少20%。对照组接受标准治疗，不测量乳酸水平。经过基线校正后，联合ScvO₂和降低乳酸为目标的治疗可改善住院生存率（风险比0.61，CI: 0.43-0.87）。将本研究中的脓毒症患者与Jones及其同事的研究以及中国的两项研究相结合，发现使用乳酸指导脓毒症患者的治疗可以改善预后。

在最近一项对424例感染性休克患者的研究中，Hernandez及其同事比较了降低乳酸水平的策略（类似于Jansen及其同事的研究）与使周围毛细血管再灌注时间（CRT）正常化的策略。在两组患者中，达到治疗目标的方案相似，区别只体现在最终治疗目标：CRT为3秒或更少，或者在8小时干预期间每2小时乳酸降低20%。在这项研究中，使用CRT作为复苏终点的患者生存率有所提高，尽管没有统计学意义（28天病死率34.9% vs 43.4%，P=0.06）。然而，与乳酸指导复苏相比，接受CRT指导复苏的患者在干预期间液体正平衡明显更少，器官衰竭恢复更快。

图1. 高乳酸血症患者（乳酸水平≥3mmol/L）初始乳酸水平与存活率之间的关系。患者来自Jansen及其同事的研究中的对照组

在临床实践中如何应用乳酸

乳酸升高应该始终作为治疗小组需要立即警惕的信号。一线评估非常直接：乳酸水平越高，病情越紧迫。在Jansen及其同事研究的对照组中，排除了非循环因素所致高乳酸患者，显示随着初始乳酸水平的升高，生存率迅速下降（图1）。这些数据与以前的数据一致，即乳酸水平升高与生存率的迅速下降有关。

我们首先要做的是基于临床情况分析（图2）。如果乳酸升高不太可能与组织灌注减少有关，而是与代谢紊乱或其他原因有关，则应进行原因分析并采取恰当措施。一般来说，这些情况的紧急程度和采取的方案因病因不同而有很大差异，其中癫痫大发作、硫胺素缺乏、一氧化碳或氰化物中毒是极端的例子。

图2. 基于重复测量乳酸、中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）、中心静脉-动脉PCO₂差（d-PCO₂）指导的高乳酸血症患者治疗

当有组织灌注受损的迹象（如低血压、心动过速、外周灌注异常、精神状态改变）时，应测量ScvO₂。如果正常，增加测量中心静脉-动脉PCO₂差或呼吸熵的替代指标（静脉-动脉二氧化碳差与动脉-静脉氧含量差之比），可以辅助诊断组织灌注不足（需要治疗以改善血流动力学和微循环灌注）。治疗应使乳酸水平迅速下降或正常，以及组织灌注不足改善。目前的证据表明，每1-2小时重复测量一次这些指标。根据现有研究数据，以乳酸为目标的优化灌注的措施能够改善预后仅限入院的最初数小时。可能仅限于入院后的第一个6～8小时。一些指南建议患者应复苏至乳酸水平恢复正常。虽然这在大人群数据中可能是合适的，但却并非适合个体化的方法，因为有高达50%的脓毒症存活患者在进入重症监护室24小时后仍可能有乳酸水平升高。持续升高的乳酸应敦促临床医生审查诊断，并需恰当治疗乳酸升高的原因。

总结

如果使用恰当，乳酸水平可以帮助诊断和治疗患者。乳酸变化可以作为评估患者对治疗反应性的早期和客观证据。鉴于目前的认知，如果乳酸水平升高，且有组织灌注不足的证据时，需要立即进行血流动力学优化，以改善组织灌注。在没有其他组织灌注不足标志，或者在治疗8小时后，应谨慎使用乳酸，并应重新评估诊断和其他支持治疗的充分性。

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